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-科學人特別企畫(四)
:::*電子報第三十九期:深入淺出誘捕網路Honeynet

高速計算模擬  開發新藥最佳利器

當人類科技越來越進步,開發更有效的藥物來提高生命品質,便成為近年當紅的議題。許多新藥都與人體內的蛋白質有關,但是蛋白質分子是由成千上萬個原子所組成,因此,必須要找到合適的藥物分子與蛋白質分子結合,才能達到治療效果,國家高速網路與計算中心的超級電腦,提供了一條很好的途徑。

中央研究院應用科學研究中心及生物醫學科學研究所合聘的助研究員,同時也是台灣大學藥學系合聘的助理教授林榮信,1992年畢業於台大物理所,2000年獲得德國杜意斯堡(Duisburg)大學生物物理博士,2003年返台任教。其研究主要是運用國網中心的超級電腦進行各種蛋白質或藥物分子的模擬。

arrow 虛擬篩選 揪出療效最好的小分子

林榮信指出,在生物系統訊息傳遞的過程中,有時若能確立某一個與疾病相關的蛋白質與另一個化學分子結合時,可以有治療效果,這個蛋白質便會被挑選為藥物標靶(drug target)。科學家們常會利用可以結合標靶蛋白質的胜肽,來證明將該蛋白質當做藥物標靶的這個想法可行,可據以開發新藥;可是大部份胜肽難以穿過人體細胞膜到達病灶與標靶蛋白質結合,不是很理想,因此必須開發同樣可以和病灶蛋白質結合的化學小分子來取代胜肽。

此時超級電腦就可發揮「虛擬篩選」(virtual screening)的功用。首先從各種已知的化學資料庫中(包含數千萬個化學小分子),根據小分子的二維結構(化學結構式),用電腦軟體轉換成三維立體結構,之後在電腦中將三維立體結構的各種可能構形(conformation)與病灶蛋白質各部位結合,計算各種結合情形的能量評分,就可找出和病灶蛋白質結合後療效最好的小分子。化學小分子數量龐大,而且分子三維立體結構會有多種構形,病灶蛋白質可能和小分子結合的部位也非常多,三者複雜度迭乘後,產生的可能性多到難以計數,唯有依靠運算能力超強的超級電腦才能處理。

arrow 新穎藥物設計 提高療效

根據「虛擬篩選」找到的適當小分子,都是前人已經合成而已經存在於資料庫中的,林榮信表示,化學家們都希望能開發出全新且更有療效的小分子,因此下一步是針對這些小分子進行剪裁和延伸等化學修飾,用人工設計出和病灶蛋白質結合力強、高水溶性、物化性質適合、生體可用性高且易合成的全新小分子,這種方式稱為「新穎藥物設計」(de novo drug design)。

厲害的化學家可以根據虛擬篩選找出的化學小分子,加上利用X光結晶學或核磁共振(NMR)解出的標靶蛋白與這種小分子的結合模式,憑空想像該如何修飾會比較好;然而,有一件事會增加高度的複雜性,就是人體內的病灶蛋白質是不停地運動中的,蛋白質與藥物分子的結合部位不見得一直顯露出來,因此必須計算出在蛋白質的運動過程中,可和小分子結合的部位會在何時露出,小分子才得以趁機而入。這是非常有挑戰性的複雜運算,一定要靠超級電腦才有辦法做到。即便合成出最有療效的小分子,還有一大問題必須克服,就是人體內有一種防衛性蛋白質P-glycoprotein,是一個非常大的膜蛋白幫浦(efflux pump),會辨認出外來分子並加以清除,因而降低了藥物療效;林榮信根據分子動力學原理,用超級電腦建立P-glycoprotein的三維結構,以預測P-glycoprotein和外來藥物分子結合的模式,未來希望能據此設計出不被P-glycoprotein認出的藥物分子以提高療效。

arrow 抑制吸收醣類 胖子的福音 在細胞膜上的醣轉

在細胞膜上的醣轉運蛋白(glucose transporter)也是林榮信的研究重點。醣轉運蛋白會改變形狀,和醣結合後,就會將細胞膜外的醣帶入細胞膜內。醣轉運蛋白是膜蛋白,目前還無法用現有的核振共振儀或X光解析其結構,2004年曾有科學家運用生物資訊的同源模型建構(homology modeling)的方法建立其立體結構,但林榮信根據這種結構所預測出的醣轉運蛋白和醣結合的位置,卻和生化實驗的結果不吻合;於是他發展出一些基於自由能的計算技巧,在超級電腦上用分子動力學計算後加以修正,終於得到符合實驗結果的正確結構。將來若能根據正確結構設計出更有效的「競爭性抑制劑」(competitive inhibitors),搶先和醣轉運蛋白結合,就可塞住醣進入細胞的途徑,對糖尿病患及想減肥的人都是一大福音。

如同美國詩人Robert Frost一首英文詩「The Road Not Taken」(沒有走的路)中的年輕人,林榮信想要走較少人走過的路,因而決定研究重要且複雜的生物物理問題。現在他已藉著國網中心超級電腦的幫助,解決了許多人腦無法計算的複雜問題。他認為未來必須藉助超級電腦的研究領域越來越多,台灣若想在計算這個領域在世界上有競爭力,比別國更早做出更好的研究成果,那麼計算設備一定要加強,才能因應時代變化,在國際舞台上發光發熱。

▲ P-glyco-protein的立體結構圖


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